Là một trong những seri thành công nhất của TVB tại thời điểm nửa cuối thập niên 90 thế kỷ trước, dù đã kéo dài tới phần 3 nhưng nó vẫn được quá nhiều người mong đợi vào một phần kế tiếp, và khi mà những câu chuyện xoay quanh dàn nhân vật chính xuyên suốt từ phần đầu đã cạn dần thì việc cho ra mắt một Hồ Sơ Trinh Sát 4 hoàn toàn mới mẻ là điều dễ hiểu và thay dàn diễn viên mới là cái đầu tiên mà giám chế Phan Gia Đức hướng tới. Tất nhiên, chất phim vẫn phải được giữ lại, vẫn là những vụ án đan xen tình cảm, Hồ Sơ Trinh Sát 4 sau khi lên sóng vào năm 1999 với thời lượng lên tới 50 tập đã nhận được rất nhiều lời khen của khán giả và giới phê bình, thực tế là nó không hề kém cạnh 3 phần đầu khi diễn viên đều là những tên tuổi ngôi sao lúc bấy giờ, công thêm dàn hoa hậu xinh đẹp mà sau này đều thành danh.
Hồ Sơ Trinh Sát 4 xoay quanh hai cảnh sát là Sơn (Trần Cẩm Hồng) và Phi (Cổ Thiên Lạc). Cả hai đều là những tinh anh trong ngành cảnh sát, sự thông minh và bản lĩnh đã giúp 2 người cùng nhau phá vỡ được nhiều vụ án giết người ly kỳ ở Hong Kong với phong cách làm việc chuyên nghiệp và kỷ luật. Dần dần, 2 người trở thành thần tượng của rất nhiều người trong và ngoài nghành. Thế nhưng, trái ngược với công việc hết sức thuận lợi thì đường tình duyên lại hoàn toàn khác, cả Sơn và Phi đều gặp nhiều ngang trái vướng mắc khác nhau.
Sơn mặc dù dành trọn tình cảm cho Võ Tiếu Quân (Tuyên Huyên) nhưng trong lòng anh trước giờ thực sự vẫn không quên được hình bóng của Thiên Thiên (Hướng Hải Lam), từ đó Quân không thể chấp nhận tiếp tình cảm của anh. Trong khi, Tử Sơn cũng không hơn Sơn là mấy, anh và Uyển Lan (Xa Thi Mạn) yêu nhau đã lâu nhưng vẫn hiểu được tình cảm của Đường Tâm dành cho anh. Đến khi Uyển Lan gặp sự cố về gia đình thì anh đã dành trọn tình cảm của mình cho Đường Tâm Như (Lý San San), điều nay làm Uyển Lan rất đau khổ….